Trong thời kỳ loạn lạc cuối thời Mạc phủ Tokugawa, xuất hiện một sát thủ khiến thiên hạ đều phải khiếp sợ với danh xưng “Hitokiri Battousai”. Thời đại chuyển biến sang một trang sử mới, sát thủ lừng lẫy một thời cũng dần dần biến mất khỏi nhân gian và hắn cũng được thiên hạ mệnh danh là “Kẻ mạnh nhất” trong lịch sử.
Bối cảnh của Anime diễn ra ở Osaka vào năm 20XX – xoay quanh Hand Shakers – thứ có thể triệu hồi “Nimrodes” – thứ vũ khí sinh ra từ sâu thẳm tâm hồn của con người. Các Team sẽ sử dụng Hand Shakers để chiến đấu với các đội khác. Và đội chiến thắng cuối cùng sẽ được gặp và thách đấu với “Chúa”.
Năm U.C 0087, 7 năm sau One Year War. Titan, một tổ chức tập trung tất cả tinh túy của Earth Federation được thành lập nhằm tiêu diệt những thế lực chống đối. Tuy nhiên Titan sớm trở nên mất kiểm soát, thi hành những chính sách tàn bạo với cả Trái Đất và không gian. Để chống lại Titan, những người dân bất mãn, thành viên cũ của Zeon và cả những người lính Federation tập hợp lại và thành lập tổ chức Anti-Earth Union Group hay AEUG. Một cuộc chiến mới đã bắt đầu.
Bằng việc đăng ký vào học trường Tenbi, Takeru đã dần xác định được cái mà cậu luôn tìm kiếm bấy lâu..nhưng…với cái máu “dê” cụ bẩm sinh thì mọi việc dường như chẵng suôn sẻ như cậu ta tưởng
tiếp nối phần 3 đầy hấp dẫn của serie phim hoạt hình thuộc thể loại hành động Devil May Cry, ở phần này nhân vật chính Nero lại tiếp tục đưa người xem hòa mình vào những tình huống gây cấn và đầy hấp dẫn do anh tạo ra khiển người xem cảm thấy thích thú và có cảm giác chờ đợi các ep tiếp theo ra mắt